Довготривала (>6 міс.) хвороба, що характеризується некротично-запальними змінами у печінці, викликана персистуючим інфікуванням HCV . Хронічне інфікування викликає багаторічний запальний процес, некроз та регенерацію гепатоцитів та може призвести до розвитку гепатоцелюлярної карциноми. 1.Етіологічний чинник: вірус гепатиту типу С (HCV) – 7 головних генотипів, що відрізняються чутливістю до антивірусних препаратів. Пошкодження гепатоцитів, в основному, внаслідок сильної клітинної імунологічної відповіді (ймовірно, теж і неспецифічних механізмів). При слабшій відповіді інфікування переходить у хронічну форму.
- Резервуар та шляхи трансмісії:хворі люди та носії (єдиний резервуар HCV). Зараження відбувається через контакт із кров’ю і її похідними (нестерильний медичний інструментарій та немедичне устаткування) або статевим шляхом; можливе перинатальне інфікування (немає достовірної інформації, щодо трансмісії HCV через плаценту).
- Епідеміологія:Україна належить до держав із середнім рівнем поширення вірусного гепатиту С (інфіковано близько 3% громадян, що становить приблизно 1/170 000 осіб).
Фактори ризику (присутні у <50% хворих) як при вірусному гепатиті В. Інфікованими є ≈50% споживачів ін’єкційних наркотиків (часто із супутнім ВІЛ-інфікуванням). Ризик інфікування сексуального партнера становить ≈1,5% впродовж року статевих стосунків або 1‑11% партнерів при довготермінових стосунках (вищий при частих змінах партнерів). Ризик інфікування новонародженого від серопозитивної матері ≈2%, збільшується до 4‑7%, якщо у вагітної на день пологів виявлено у крові РНК HCV та до 15%, у випадку коінфекції HIV.
У більшості випадків зараження тривалий час протікає безсимптомно, у решти випадків клінічна картина нагадує вірусний гепатит А або В легкого ступеню тяжкості. Під час продромального періоду можуть спостерігатись симптоми, що нагадують сироваткову хворобу, пов’язані з наявністю імунних комплексів, які минають після появи жовтяниці. Основним симптомом при об’єктивному обстеженні є помірне збільшення печінки.
Елімінація HCV наступає у 15‑50% хворих, в основному, у випадку симптомного перебігу вірусного гепатиту С. При неускладненому гострому вірусному гепатиті С цілковите повернення до нормальної життєвої активності та праці наступає, максимально, до 6 міс. У решти пацієнтів розвивається хронічний гепатит, а у 5‑20% з них впродовж 20‑25 років виникає цироз печінки.
Серологічні та вірусологічні обстеження: основа етіологічної діагностики; РНК HCV (ПЛР в реальному часі) у сироватці крові можна виявити вже через 1–3 тиж. (з’являється періодично, тому на основі одного негативного результату обстеження не можна виключити інфікування HCV; необхідним є повторення тесту), а антитіла анти-HCV (не розрізняють класів імуноглобулінів) – через 4‑10 тиж. від зараження (у сер., через 7 тиж.). На момент проявлення хвороби антитіла анти-HCV присутні у 50‑70% хворих, а через 3 міс. – у >90%. Результат може бути негативний у осіб із імунодефіцитом та у пацієнтів, які перебувають на гемодіалізі.
Лікування- противірусна терапія (залежно від віку).
ВИЗНАЧЕННЯ ТА ЕТІОПАТОГЕНЕЗ
Хронічне (>6 міс.) захворювання печінки, що характеризується некротично-запальними змінами, викликане персистуючою інфекцією HBV ДНК HBV інтегрується в геном гепатоциту та інших клітин; також виступає у формі cccДНК HBV, який є матрицею реплікації HBV. Хронічна інфекція спричиняє гепатоцелюлярну карциному.
КЛІНІЧНА КАРТИНА ТА ТИПОВИЙ ПЕРЕБІГ
- Симптоми: початок зазвичай безсимптомний, більшість хворих впродовж довгого часу не зголошує жодних скарг. Суб’єктивні симптоми: найчастішим є відчуття втоми, досить часто – знижений настрій. Об’єктивні симптоми:
1) часто ‑ незначне збільшення печінки, в тяжчих випадках ‑ помірна жовтяниця (постійно, або періодично);
2) у деяких пацієнтів перші симптоми пов’язані з:
а) вже розвинутим цирозом печінки та портальною гіпертензією (у т.ч. спленомегалія),
б) позапечінковими ускладненнями, спричиненими наявністю імунних комплексів: вузликовий періартеріїт, лейкоцитокластичний васкуліт, гломерулонефрит, ревматична поліміалгія.
- Типовий перебіг захворювання: залежить від динаміки фіброзу, який призводить до цирозу. У випадку персистуючої активної інфекції можуть спостерігатись періодичні загострення, що нагадують гострий вірусний гепатит (підвищення активності АЛТ >10 × ВМН, ≥2-кратно вище зазвичай реєстрованої величини). Після фази імунотолерантності – HBsAg(+), HBeAg(+), інтенсивне посилення віремії HBV (ДНК >106 МО /мл) –розвивається фаза імунореактивності (нижча концентрація ДНК HBV, періодично підвищена активність АЛТ, різної інтенсивності некротично-запальні зміни та фіброз); такий стан може тривати впродовж багатьох тижнів або місяців і закінчитись зникненням HBeAg із сероконверсією у цій системі (у 2–15% хворих, у ≈4% ресероконверсія). Чим частіше виникають періоди загострення, тим більше посилюється фіброз печінки. При неактивному носійстві HBVгістопатологічні зміни залежать від частоти і «глибини» змін у попередньому періоді. Рідко (1–3%/рік) відбувається зникнення HBsAg з утворенням антитіл анти-HBs. У ≈25% пацієнтів/рік відбувається реактивація інфекції (HBeAg-негативний хронічний гепатит) із наявністю анти-HBe та змінною концентрацією ДНК HBV, що також стосується активності АЛТ і посилення гістопатологічних змін у печінці; фази загострень переплітаються із фазами ремісії.
ДІАГНОСТИКА
Діагностичні критерії різних фаз хронічної інфекції HBV
|
Діагностичні критерії хронічного інфікування вірусом гепатиту В |
||
|
хронічний гепатит типу В |
1) HBsAg(+) >6 міс. 2) ДНК HBV у сироватці крові >105 копій/млa 3) постійне або періодичне підвищення активності АлАТ 4) біопсія печінки: хронічні запально-некротичні зміни |
|
|
|
HBeAg-позитивний |
HBeAg(+), анти HBe(–) |
|
HBeAg-негативний |
HBeAg(–), анти HBe(+) |
|
|
хронічне носійство HBsAg (неактивне зараження) |
1) HBsAg(+) >6 міс. 2) HBeAg(–), анти HBe(+) 3) постійно правильна активність АлАТ 4) біопсія печінки: можливі незначні ознаки хронічного запаленняб |
|
|
перенесений ВГВ |
1) HBsAg(–) 2) анамнез: задокументовано перенесення гострого або хронічного вірусного гепатиту типу В або анти HBc(+) ± анти HBs(+) 3) ДНК HBV у сироватці крові не визначаєтьсяв 4) постійна правильна активність АлАТ |
|
|
a ≈20 000 Од/мл б Біопсія печінки необов’язкова. в Дуже низький рівень (приховане інфікування) може бути виявлене з допомогою методу ПЛР. |
||
Допоміжні дослідження
- Лабораторні та серологічні обстеження: як при гострому вірусному гепатиті В активність амінотрансфераз, як правило, незначно підвищена (<100 МО), АЛТ >АСТ; у більш запущених випадках періодична або постійна гіпербілірубінемія (змішана).
- Вірусологічні аналізи: визначення ДНК HBV у сироватці крові (ПЛР) та кількісне визначення антигену HBs (qHBs) дає можливість оцінити інтенсивність реплікації віруса (віремії), яка є різною, у залежності від фази зараження.
- Морфологічне дослідження печінки (біопсія): з метою оцінки ступеня прогресування фіброзу та гепатиту; Виявляється інфільтрація мононуклеарних клітин в портальних просторах, некроз гепатоцитів, фіброз. Посилення фіброзу також можна визначати неінвазивно, однак біопсія є еталонним методом.
Диференційний діагноз
1) гострий гепатит, хронічний вірусний гепатит С або супутнє інфікування вірусом гепатиту типу D (вірусний гепатит типу D);
2) аутоімунний гепатит, первинний біліарний цироз печінки, первинний склерозуючий холангіт;
3) медикаментозне ушкодження печінки, алкогольна хвороба печінки, неалкольний стеатогепатит;
4) хвороба Вільсона-Коновалова, гемохроматоз, цироз печінки.
ЛІКУВАННЯ
Загальні принципи
Заборона вживання алкоголю (алкоголь посилює пошкодження печінки та прискорює прогресування до цирозу). Пацієнтів, сприйнятливих до вірусного гепатиту А, необхідно вакцинувати проти НАV. Немає протипоказів до продовження професійної діяльності (за винятком професій, що вимагають особливого фізичного навантаження), відвідування рекреаційних занять та занять спортом.
Антивірусна терапія
- Мета: тривале зникнення HBV, а пізніше елімінація HBsAg з метою запобігання розвитку цирозу печінки та гепатоцелюлярної карциноми. Конкретні цілі залежать від ступеня прогресії змін:
1) хронічний гепатит без цирозу – регресія, можливо загальмування або сповільнення запальних змін та фіброзу печінки;
2) компенсований цироз печінки – загальмування прогресії до декомпенсованого цирозу печінки;
3) декомпенсований цироз печінки та наявні протипокази до трансплантації печінки – продовження тривалості життя.
Проміжні цілі:
1) нормалізація біохімічних показників гепатиту;
2) у хворих HBeAg(+) сероконверсія до анти-HВe.
- Критерії відбору до лікування – як пацієнтів HBeAg(+), так і HBeAg(–) – необхідним є підтвердження присутності HBsAg впродовж ≥6 міс. та наявність ≥2 з 3 критеріїв:
1) ДНК HBV >2000 МО/мл (≈10 000 копій/мл);
2) АЛТ >ВМН;
3) гістологічні зміни в печінці – ознаки хронічного запалення або фіброз.
До лікування, яке запобігає рецидивам прихованої інфекції HBV відбирайте також усіх пацієнтів перед або під час протипухлинної хіміотерапії або імуносупресії, у яких виявлено HBsAg або тільки анти-HBc, навіть при не виявленні ДНК HBV (принципи лікування →див. нижче).
- ЛЗ:
1) α інтерферони (п/ш, не індукують резистентності HBV): натуральні та рекомбіновані (IFN-α2а, IFN-α2b, PegIFN-α2а). До ЛЗ першого вибору серед інтерферонів належить PegIFN-α2а (який призначають впродовж 48 тиж. 1 × на тиж.). Протипокази: аутоімунні захворювання (враховуючи нелікований гіпертиреоз), тяжка депресія (резистентна до лікування), заавансована серцева недостатність, декомпенсований цироз печінки, стан після трансплантації органу, тромбоцитопенія (<100 000/мкл), вагітність. Побічні ефекти: найчастіше – грипоподібні симптоми, втома, погіршення апетиту, зменшення маси тіла, інтенсивна тимчасова втрата волосся; рідше – мієлосупресивні ефекти (нейтропенія, тромбоцитопенія), тривога, дратівливість, депресія (також суіцидальні думки);
2) нуклеозидні та нуклеотидні інгібітори зворотної транскриптази (AN; призначають п/о): адефовір, ентекавір, ламівудин, телбівудин і тенофовір. Як правило, добре переносяться, тільки в випадку адефовіру і тенофовіру рідко нефротоксичність. AN першого вибору є ентекавір і тенофовір; ламівудин дуже часто (до 70% через 5 років) призводить до селекції резистентних штамів.
- Принципи та тривалість лікування
1) пацієнти, раніше не ліковані → монотерапія PegIFN-α2а (1 × на тиж.; особливо при зараженні генотипом B) або ентекавіром чи тенофовіром; у випадку неефективності лікування PegIFN-α2а, слід застосувати один із вищевказаних AN;
2) підозра на резистентність до ЛЗ у пацієнтів, лікованих AN → необхідне обстеження в напрямку специфічних мутацій HBV. У пацієнтів, які досі отримували ламівудин, при появі резистентності слід відмінити цей ЛЗ та застосувати тенофовір або PegIFN-α2а (в крайньому випадку, якщо недоступні → ентекавір або адефовір, при необхідності можна застосувати комбіноване лікування ламівудином та адефовіром);
3) пацієнти з компенсованим цирозом печінки (категорія А, за шкалою Чайлда-Пью), незалежно від інтенсивності віремії HBV → ентекавір або тенофовір;
4) пацієнт із декомпенсованим цирозом печінки в анамнезі (категорія B і С за Чайлдом-Пью) та пацієнти, відібрані до трансплантації або після трансплантації печінки → безтерміново ентекавір або тенофовір;
5) тривалість лікування – лікування слід продовжувати (за винятком пункту 4) до отримання елімінації HBsAg, але в разі застосування PegIFN-α2а не коротше, ніж 48 тиж. Оскільки зникнення HBsAg відбувається рідко, то лікування на практиці проводять безперервно (із визначенням HBsAg і ДНК HBV що року);
6) носії HBs перед імуносупресивною терапією, або під час такого лікування → слід розпочати профілактичне лікуванням тенофовіром або ентекавіром і продовжувати його до моменту закінчення хіміотерапії чи імуносупресії та додатково напр., протягом 6-12 міс.
МОНІТОРИНГ
Моніторинг з метою виявлення гепатоцелюлярної карциноми
Моніторинг переносимості антивірусної терапії
- Лікування IFN: спочатку через тиждень, потім кожні 4тиж. контролюйте кількість лейкоцитів, нейтрофілів татромбоцитів – у випадку зниження зменшіть дозу ЛЗ або пропустіть одну дозу. Важка лейкопенія, нейтропенія та тромбоцитопенія (<2% хворих) вимагають зупинки лікування. Кожні 4 тиж. визначайте АЛТ, а рівень ТТГ (TSH) і ДНК HBV кожні 12 тиж. Ефективність лікування (→див. нижче) оцінюйте через 24 тиж. лікування та після закінчення терапії IFN.
- Лікування AN:впродовж лікування адефовіром або тенофовіром кожні 3міс. (у пацієнтів із пошкодженням нирок частіше) слід контролювати рівень креатиніну в сироватці крові та видалення фосфатів з сечею.
УСКЛАДНЕННЯ
- Цироз печінки: розвивається впродовж 5років у8‑20% хворих на хронічний вірусний гепатит В. Фактори ризику: інтенсивна реплікація HBV, супутнє інфікування HCV і ВІЛ, середній або старший вік, чоловіча стать, часті загострення, низька активність АЛТ, вживання алкоголю.
- Гепатоцелюлярна карцинома:спостерігається як упацієнтів з цирозом (2,2% хворих на рік при компенсованому цирозі печінки, до 10% на рік при декомпенсованому цирозі печінки [максимальна оцінка], так і без цирозу печінки (0,1% на рік); частіша у хворих >45 років та з позитивним сімейним анамнезом.
- Захворювання, спричинені імунними комплексами:рідко, найчастіше гломерулонефрит, вузликовий поліартеріїт тазмішана кріоглобулінемія.
ПРОГНОЗ
Серйозні ускладнення (цироз, печінкова недостатність, гепатоцелюлярна карцинома) розвиваються у 15‑40% хронічно інфікованих HBV. Впродовж 5 років помирають 14‑20% хворих із компенсованим цирозом печінки, а з декомпенсованим – до >80%